“如果知道你家有很多ALS，搞不好别人都不想和你结婚”。
来源丨医学界
这位在路边的太阳下晒得红红的老爷爷是一位神经科医生，叫Edward Kasarskis ，大家也叫他Dr.K ，他今年71岁了。
这张照片是他在美国山区追踪家族性ALS的路上拍下的……
1984年，老爷爷还是个大叔的时候，他接诊过一名来征求第三方意见的患者。
这名患者已经在两名医生那里被诊断为肌萎缩性脊髓侧索硬化症，也就是ALS，我们熟知的渐冻症。该患者不相信自己患上了ALS，因此来他这里就诊。
这名患者的老家Ewing，隶属弗吉尼亚州，同时靠近肯塔基州和田纳西州，处于山地区域——
Ewing的地理位置
据患者自己描述，在老家，他的好多亲戚都有这种病，而大家都以为这是喉癌——吞咽困难，咀嚼困难，失去说话的能力，接着体重大幅度下降……然后死了。
老K当场就把患者收入他的供职单位，肯塔基的诊所，当天给他做了检查。
结果很明确：就是ALS。
患者回家了，几个月后死了。
老K是一个很善于观察和记忆的人——可能这也是神经科医生的特长——尽管患者已经离去，但他记住了这个地方，Ewing，也记住了患者的话，“我有很多亲戚得了这个病”。
Ewing附近的自然地貌
几年后，他又收到一名患有ALS的女患者，这名女患者结过四次婚，搬了很多次家，改了很多次名字，但是却提到一点让老K在意的事情——她出生在Ewing。
更让人在意的是，这位女患者的娘家姓，和1984年那位患者的姓一模一样。
当时老K就有点坐不住了，“这可能是同一家人得同一种病！”
两年后，这位女患者34岁的儿子也发生ALS，印证了他的猜测。
在当时，整个医疗界对ALS的基因问题才刚刚开始探究，并没有发展出什么成熟好用的追踪方案。老K对Ewing地区的基因有极大的兴趣，跃跃欲试，他认为，也许能通过对该地区基因的追踪，找到ALS以及类似的基因疾病的治疗方案。
但是当时没有我们现在发达的互联网和数据库，也没有海量的基因公司和相关研究机构。
老K寻找相关家族甚至只能通过患者的口述。
他的第一条线索是那名女患者的临终遗言，她告诉他，老家村里有个老太太，她可能知道整个家族的成员情况，如果老K能和老太太搭上话，也许就能知道家族中神经退行性疾病的发展情况了……
老K找到了这个老太太，然而，“她完全拒绝和我说话。没门。永远没门。”
于是K医生只好自己动手丰衣足食，他试了各种方法，从姓名上找出玄机，打各种电话查询，查阅当地报纸寻找线索……然而很遗憾，最终他无功而返，只好把精力转向其他地方。
其实也没转多远，他的兴趣领域依旧是ALS。
那段时间，他跑去对“在美军中服役是否是造成ALS的因素”进行了研究，并且在Neurology杂志上发表了研究成果——
但研究Ewing基因的事他并没有放弃，多年后，他终于遇到了合适的时机和人——肯塔基大学一位刚刚从卒中领域转向ALS的研究员，Debby Taylor，对他的项目感兴趣。
药学专业毕业的Taylor做过很多工作，从勃起功能障碍的临床药物试验到化学研究员，她不断的变幻着工作领域。然而真正让她对家族研究和基因病产生直观认识的，是在马场工作。
人类培养纯种马的经验和教训给了她很多启发。
接手老K的项目之后，善于使用网络收集材料的她，在1天之内就顺着老K给出的线索，搞出了一份12页的相关名单。
坐在车里的是Debby，虽然很会使用网络工具，但是她和老K一样，也不年轻了。
而现在，这份资料已经涵盖250页的家族树，6700个名字，8代人，两个互相交织的家族……以及很多的ALS。
这个成绩，花了他们10年的努力。
现在这份资料以卷轴的形式存在着……
这份资料的健全，当然不可能完全依靠Taylor在网上搜寻资讯。
在远程获得初步资料之后，老K和Taylor回到了人工手段——为了切实的收集到相关人员的基因资料，他们不断的去Ewing附近，跑了几千公里的路，循着每一个线索，抓住每次机会。
这不是一件容易的事情。
首先，这些家族的部分成员很可能已经搬到很远的地方去了，其次，并不是人人都配合他们的。很多人甚至带着敌意让他们滚开。
“收集信息是很难的，很多时候我们即便早就知道这个人拥有致病基因，我们也只能等着他发病来找我们。”老K感叹。
由于ALS现阶段并没有有效的治疗手段，被诊断之后，患者只能回家等死，所以对诊断疾病的医生，大家也不见得有多高的热情。
即便患者愿意吐露家族信息，去采集这些相关人员的资料，又是一个难题。
因为“如果知道你家有很多ALS，搞不好别人都不想和你结婚”。
当然，也不是所有人都不配合。
老K遇上过一位年轻的女患者Jackie，Jackie的父亲在29岁时因为ALS去世，她的爷爷因为ALS去世，她的爷爷有几个兄弟，也因为ALS去世。
30岁的时候，Jackie以为自己总算逃过一劫，毕竟活过了父亲去世的29。没想到，厄运在31岁的时候降临了……
老K和Jackie，后者现年34岁
2014年的时候，Jackie结了婚，并在2015年有了女儿。就在孩子出生半年之后，ALS的症状来找她了……
“我才31岁，突然之间，我就要开始思考自己无法和丈夫白头偕老，思考孩子在没有我的情况下长大，思考我的葬礼得是什么样子……而不是思考我的未来……”
2013年Jackie订婚的时候，彼时29岁
现在Jackie靠着呼吸机生活，吞咽食物也有困难，她几乎整天都躺在病床上，靠着丈夫Ryan料理一切。
这还不是最糟糕的。让他们抓狂的另一件事是——女儿。
女儿会不会也发生ALS？
这个想法让两口子焦虑万分。也是因为这个原因，Jackie和Ryan非常积极的配合老K和Taylor的工作。
Jackie向老K提供了许多自己家族的信息，希望他能多多分析。
Ryan更直接，他向Taylor要来一些ALS家族遗传方面的资料，直奔美国首府华盛顿，冲到议员的办公室，要求相关部门加大ALS的研究投入。
“我会尽力帮助他们（指老K）完成这项任务，”Ryan表示，“因为我要为我的女儿着想——这就是我的命了。”
现在，这个项目最早的ALS病例可以追溯到1869年，老K和Taylor在现代基因技术的帮助下，把卷轴中已有的ALS信息分为下列几种——肯定得了ALS的，上报得了ALS的，没有致病基因的，有致病基因但是没发病的…
…
最后这种最为神奇，他们发现收集上来的中，甚至有个老头肯定带有明确的致病基因（在这个家族中是FUS基因），但是却硬朗的活到了91岁。
“说不定我们的治疗方案就在这里。”老K表示。
不像过去，基因技术在21世纪有了长足的发展，随着CRISPR技术的诞生，我们已经可以在动物身上精准的建立基因疾病的模型。
老K所追踪的FUS基因缺陷ALS，也在其中。
目前，老K找到了肯塔基大学分子和细胞生物学研究者朱海宁（音）进行合作——
朱海宁博士
老K采集到的基因样本（血液和皮肤活检样本），都会被送到朱海宁的实验室，在那里，朱海宁会采用分子技术，一一分析每一份样本，寻找FUS基因的变异错误。
这一结果会帮助老K找出家族中那些“携带基因但没发病”的个体。
朱海宁计划下一步扩展研究内含，不仅找出发生错误变异的基因，更要找出引发其变异的原因。
这就是个大工程了。
朱海宁还年轻，但是老K已经老了。
他不再是当年那个健步如飞，可以在在山中徒步的神经内科医生，如今的他，为了维持这份研究，甚至辞掉了自己在肯塔基大学医学中心做神经内科科主任的工作。
尽管这位71岁的老医生对于追踪样本还有着极高的热情和行动力，还能在听到路人提到自己与Ewing有关时，挺直了身体竖起雷达，但他已经悄悄的开始寻找年轻的神经内科医生……
寻找能对疾病“追究到底”的继承人。
参考文献
https://www.statnews.com/2018/08/05/appalachian-odyssey-hunting-for-als-genes/
https://biochemistry.med.uky.edu/users/haining
http://webdc.alsa.org/site/PageNavigator/DC_2_contact_us.html
Science. 2009 Feb 27;323(5918):1205-8. doi: 10.1126/science.1166066.
Neurology. 2005 Jul 12;65(1):180-1; author reply 180-1.